Impurezas de semaglutida

Impurezas de semaglutida|Control de impurezas de simeglutida|Síntesis personalizada de impurezas y confirmación de estructura|Ciencia-Péptido

Control de impurezas de Soma Lutide (Simeglutide) - para GLP-1 estudio de calidad de fármaco, envío de fármaco genérico. Science-Peptide proporciona una síntesis personalizada de impurezas relacionadas con Soma Lutide, incluidos péptidos faltantes, impurezas oxidadas, productos de exfoliación de ácidos grasos, impurezas relacionadas con la cadena de PEG, etc., acompañadas de datos de confirmación estructural. Podemos respaldar su investigación de perfil de impurezas. Bienvenido a contactarnos.

La semaglutida (también conocida como Semaglutida) ha estado en auge estos años. Novo Nordisk confía en él para impulsar el valor de mercado al segundo fabricante nacional de genéricos de péptidos del mundo, casi sin mirarlo. Las formas farmacéuticas orales y las inyectables son grandes mercados. Después de la expiración de la patente, ¿quién podrá realizar primero la investigación de calidad y quién tendrá la oportunidad de hacerse con el primer genérico?

 

Sin embargo, el estudio de la calidad de la somatostatina es, francamente, más difícil que el de muchos péptidos. Es un 31-péptido con una cadena de ácido graso (ácido octadecanodioico) y un conector PEG. Esta estructura determina que su espectro de impurezas es particularmente rico: - péptidos faltantes, impurezas oxidadas, productos de eliminación de ácidos grasos, impurezas relacionadas con la cadena de PEG y dímeros, cada uno debe tener un control, cada uno debe ser claro. Especialmente la cadena PEG, que no se encuentra en los péptidos ordinarios, es exclusiva de Somalutide.

 

Hemos acumulado mucha experiencia en la síntesis de impurezas peptídicas complejas. Nos hemos especializado en el estudio de la somatostatina, y sabemos cuáles son las dificultades en su perfil de impurezas y cuáles son los elementos de control imprescindibles. Podemos personalizar la síntesis de varios controles de Impurezas de semaglutida según sus necesidades, con datos de confirmación estructural, y ayudarle a establecer el método, de modo que sea menos probable que le emitan un suplemento al presentar la solicitud.

La estructura molecular de la somatostatina determina que su perfil de impurezas sea mucho más complejo que el de los péptidos ordinarios. Cuando realizamos estudios de impurezas, nos centramos principalmente en estas categorías:

Péptido faltante
Los 31 aminoácidos, cualquiera de los cuales se pierde durante el proceso de síntesis, son una impureza. Los tiempos de retención de los péptidos faltantes en HPLC estaban ampliamente distribuidos, con diferente polaridad de los péptidos faltantes en diferentes posiciones. Algunos faltan en el extremo N-terminal, algunos en el medio y otros cerca del sitio de unión de los ácidos grasos. Recibimos un pedido de un cliente que solicitaba aproximadamente una docena de péptidos faltantes en diferentes posiciones para localizar todas las posibles impurezas faltantes en su proceso.

Impurezas oxidantes
La somalutida tiene metionina (Met) en su secuencia, que es susceptible de oxidación a sulfóxido y luego a sulfona. Las impurezas oxidadas suelen aparecer en los estudios de estabilidad y crecen después de un período de tiempo. Hemos hecho una comparación, en condiciones aceleradas durante un mes, el pico de oxidación puede crecer hasta más del 0,3%, sin control.

Productos para eliminar ácidos grasos
La cadena lateral de ácido graso (ácido octadecanodioico) de la somatostatina está unida a la lisina a través de un conector, y esta modificación puede desprenderse parcialmente durante la síntesis o el almacenamiento. Lo que es más problemático, el desprendimiento puede ocurrir en diferentes ubicaciones - entre el ácido graso y el conector, y entre el conector y el péptido -, lo que da como resultado diferentes impurezas. Hemos sintetizado varias impurezas relacionadas con los ácidos grasos-para nuestros clientes, desde una eliminación completa hasta solo una pequeña sección.

Impurezas relacionadas con la cadena PEG-
Este es el tipo más específico de impureza de la somatostatina. Tiene un conector PEG (polietilenglicol) y la cadena de PEG puede romperse, acortarse o polimerizarse durante la síntesis, lo que da como resultado una serie de impurezas relacionadas. Estas impurezas no se encuentran en los péptidos ordinarios, pero son exclusivas de la somatostatina y son difíciles de estudiar en estudios de calidad. Hemos creado varias variantes de eliminación de cadenas de PEG, acortamiento de cadenas de PEG y oxidación de cadenas de PEG.

Dímeros/polímeros
Dos o más moléculas de somatostatina se agrupan para formar un dímero o más. El peso molecular del dímero es el doble que el del pico principal y, a menudo, es un pico amplio en HPLC, por lo que debe separarse y purificarse especialmente antes de poder usarse como control. Hemos preparado dímeros y fueron necesarias varias rondas de purificación para lograr una pureza de más del 95%.

Impurezas desamidadas
La asparagina (Asn) y la glutamina (Gln) se desamidan fácilmente en condiciones ácidas o de calentamiento, lo que da como resultado isómeros. Hay varios Asn y Gln en la secuencia de la somatostatina, y la impureza de desamidación aparece a menudo en la prueba de degradación forzada, por lo que se debe utilizar el producto de control para localizar la impureza.

Diastereoisómeros
Durante la síntesis de cadena larga, los aminoácidos individuales pueden sufrir racemización, lo que da como resultado diastereoisómeros. El contenido de este tipo de impurezas no suele ser elevado, pero los expertos preguntarán al declarar, y es mejor tener un producto de control para confirmarlo.

Muchas de estas impurezas no se pueden comprar y es necesario sintetizarlas de forma personalizada. Ya hemos realizado muchos proyectos sobre la personalización de impurezas de somatostatina, cubriendo todas las categorías anteriores.

La eliminación de la serie de péptidos.
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, con confirmación por EM y RMN. Hemos sintetizado un conjunto de péptidos con un espaciado de 5 aminoácidos desde el terminal N-al terminal C-.

Impurezas oxidantes
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95 %, y podemos proporcionar el espectro LC-MS para confirmar el grado de oxidación. El sulfóxido y la sulfona se separan mediante HPLC y podemos hacer ambas cosas.

Productos para eliminar ácidos grasos
Este es el foco principal de las impurezas de somalutida. La cadena de ácidos grasos puede desprenderse total o parcialmente. Podemos sintetizar una serie de variantes para diferentes posiciones de muda. En uno de los proyectos más complicados que hemos realizado, el cliente nos pidió que sintetizáramos una impureza a la que le faltaban 6 carbonos en la cadena de ácidos grasos y nos llevó dos meses hacerlo bien.

Impurezas relacionadas con la cadena PEG-
Ésta es una de las impurezas más difíciles de la somatostatina y también es nuestro punto fuerte. La cadena de PEG puede faltar, acortarse, romperse, oxidarse y pueden producirse diversas variantes. Hemos hecho la impureza a la que le faltaba por completo la cadena de PEG (es decir, somatostatina de-PEGilada), la variante con la longitud de la cadena de PEG reducida a la mitad y el producto con la cadena de PEG oxidada. Al cliente se le proporcionaron estos controles y se estableció completamente el espectro de la impureza relacionada con PEG-.

dímero
Los dímeros formados mediante-entrecruzamiento o interacciones no-covalentes se pueden preparar mediante diferentes métodos y se pueden aislar y purificar para proporcionar controles de alta pureza. Los dímeros son laboriosos de purificar, pero tenemos la experiencia para saber separar los monómeros.

Impurezas desamidadas
Para los sitios Asn y Gln en la secuencia, podemos preparar controles de impurezas desamidados mediante degradación forzada o síntesis dirigida. La diferencia en el peso molecular después de la desamidación es solo 1, lo que no es fácil de distinguir mediante MS, por lo que generalmente utilizamos NMR o condiciones cromatográficas especiales para confirmar.

Otras impurezas personalizadas
Si encuentra una nueva impureza desconocida en su investigación, podemos ayudarlo a analizar la estructura y sintetizarla. Envíenos la muestra, haremos el análisis LC-MS, especularemos sobre la estructura, luego la síntesis direccional y luego compararemos el tiempo de retención y el espectro de masas para confirmar la concordancia. Hemos realizado este proceso muchas veces y la tasa de éxito es bastante alta.

Desarrollo y validación de métodos analíticos.
Al configurar un método HPLC o LC-MS, se requiere un control de impurezas para la localización, determinación de la separación, verificación del rango lineal y recuperación. Sin el control, a la validación del método le falta una pieza. Muchos clientes nos piden que primero hagamos algunas impurezas clave para configurar el método y luego, lentamente, completemos el resto.

Espectrometría de masas heterogénea
Cuando se declara un medicamento genérico, se requiere un análisis cualitativo y cuantitativo integral de las impurezas del proceso y los productos de degradación. La ubicación, el contenido y la estructura de cada impureza deben confirmarse mediante un producto de control. Hemos visto la declaración de la información que se envió para maquillar, nueve de cada diez veces no entendimos las impurezas de esta pieza.

Estudios de estabilidad
En las pruebas de estabilidad a largo plazo y aceleradas, es necesario determinar qué productos de degradación son dominantes y cuál es la tendencia en el contenido. Con un control de impurezas, es posible cuantificar y monitorear con precisión. Un cliente estaba analizando la estabilidad de la preparación de somatostatina y descubrió que un pico de degradación crecía rápidamente en condiciones aceleradas, por lo que lo analizamos por MS y lo sintetizamos para confirmar la estructura, y luego el cliente se sintió aliviado de informarlo.

Pruebas de lanzamiento por lotes
Después de la comercialización, es necesario analizar cada lote de API o formulación para detectar la sustancia en cuestión. Los controles de impurezas son herramientas esenciales para las pruebas de liberación.

Información sobre declaraciones de medicamentos genéricos
Los estudios de impurezas son una sección clave de la información de presentación. Proporcionar datos completos de control y perfiles de impurezas reduce significativamente el riesgo de una publicación de revisión.

Caso 1: Una empresa farmacéutica, programa de medicamentos genéricos de Somalutide.
Están desarrollando una versión genérica de somatostatina y necesitan un conjunto completo de controles de impurezas para la validación del método. Personalizamos 15 impurezas para ellos: 6 péptidos faltantes, 2 impurezas oxidadas, 1 dímero, 2 productos de exfoliación de ácidos grasos, 3 impurezas relacionadas con la cadena de PEG y 1 impureza de desamidación. La pureza de cada uno fue superior al 95%, con datos de EM y RMN. El director del proyecto dijo: "Las impurezas de Somalutide son más complicadas que las de otros péptidos, especialmente el de PEG, que hemos estado buscando en varias empresas, pero todas dijeron que no podían hacerlo. Pero ustedes pudieron hacerlo todo y los datos estaban completos, lo cual fue de gran ayuda". Posteriormente, la validación de su método se completó con éxito y ahora se están preparando para la presentación.

Caso 2: Una CRO, estudio especial sobre impurezas en la cadena PEG
Emprendieron un proyecto de investigación de calidad sobre la somatostatina, que requirió un análisis exhaustivo de las impurezas asociadas a la cadena de PEG. Sintetizamos sistemáticamente las impurezas relacionadas con PEG-: ausencia total de cadena de PEG, reducción a la mitad de la longitud de la cadena de PEG, oxidación de los extremos de la cadena de PEG y rotura de la cadena de PEG en dos partes. sintetizó un total de 8 impurezas relacionadas con PEG-. El cliente utilizó estos controles para establecer un conjunto completo de métodos de detección de impurezas de PEG, que se convirtió en lo más destacado de su información de presentación.

Caso 3: Estudios de estabilidad, una empresa de biotecnología
Estaban haciendo un estudio de estabilidad de la formulación de somatostatina y descubrieron que el contenido de un producto de degradación aumentaba rápidamente en condiciones aceleradas, pero no sabían qué era. Analizamos la muestra mediante LC-MS, asumimos que era un ácido graso que desprendía impurezas en un lugar determinado y luego lo sintetizamos de manera específica y lo confirmamos mediante comparación. Establecieron un ensayo utilizando este control y monitorearon con precisión la tendencia de este producto de degradación. Posteriormente, al presentar el informe, los expertos enfatizaron esta parte de los datos y, debido a los datos sólidos, no se emitió ninguna compensación.

La somatostatina es un producto muy popular, pero el estudio de impurezas es un trabajo delicado, especialmente las impurezas relacionadas con la cadena de PEG y los productos de exfoliación de ácidos grasos, que muchos fabricantes no pueden manejar. Si está realizando una investigación de calidad o un desarrollo genérico de somatostatina y necesita control de impurezas, bienvenido a hablar con nosotros. Hemos trabajado mucho, sabemos cuáles son las dificultades y sabemos cómo salir adelante.