Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Producción de cGMP de acetato de Cetrorelix|API antagonista de GnRH|Ciencia-péptido

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Antagonista de GnRH para estimulación ovárica controlada en reproducción asistida. El péptido Science- proporciona acetato de Cetrorelix compatible con cGMP con un proceso maduro, perfil de impurezas claro, soporte para la presentación de la UE en China-EE.UU.-y autorización DMF. Bienvenido a contactarnos.

Cetrorelix, al igual que Ganirelix, es un antagonista de GnRH que se utiliza en ciclos de FIV para prevenir la ovulación prematura del folículo. Los dos a menudo se comparan juntos. - Cetrorelix tiene una vida media-un poco más larga, se administra una vez al día y tiene una acción suave sin "efecto de ignición".

 

Cetrorelix es un decapéptido, lineal, sin enlaces disulfuro. Hay un aminoácido especial en la secuencia: D-Cit (D-tipo de citrulina). Esta estructura no se encuentra en los péptidos naturales, por lo que se sintetiza utilizando materias primas especializadas. Está disponible en forma de polvo liofilizado, que se disuelve en un disolvente y se inyecta por vía subcutánea antes de su uso.

 

Ciencia-Peptide lleva más de 20 años trabajando en API de péptidos y nosotros hemos estado trabajando en cetrorelix durante bastantes años. La dificultad de este péptido radica en la introducción de D-Cit y la isomerización diferencial provocada por múltiples aminoácidos tipo D-. En la actualidad, el API de acetato de Cetrorelix se puede suministrar de forma estable desde gramos hasta kilogramos, y se ha presentado el DMF de la FDA, lo que respalda la declaración de China, Estados Unidos y Europa. En el espectro de impurezas, existen soluciones de control maduras para isómeros diferenciales, péptidos faltantes e impurezas oxidadas.

En comparación con Ganirelix, Cetrorelix no tiene modificación de acilación de cadena-lateral, pero reemplaza D-Lys (carboxilato de adamantano) y otras estructuras en Ganirelix con D-Cit. Por lo tanto, su síntesis es relativamente más simple (menos dos pasos de modificación de la cadena lateral-), pero el requisito de acoplamiento de D-Cit es alto.

Principales aplicaciones clínicas:

• Estimulación ovárica controlada (COS): se utiliza en ciclos de FIV para suprimir los picos de LH de aparición temprana y prevenir la ovulación folicular temprana. Generalmente comienza el día 5 o 6 del ciclo de estimulación.
• Combinado con FSH: para un efecto de promoción de la ovulación más controlado.
• Forma de dosificación: polvo liofilizado, disuelto en disolvente antes de su uso.

Desde el punto de vista del API, el perfil de impurezas de Cetrorelix se centra en isómeros diferenciales (D-aminoácido a L-aminoácido), D-Cit relacionados por-productos (por ejemplo, degradación de la cadena lateral-de citrulina) y péptidos faltantes. Hemos acumulado mucha experiencia en estas áreas.

1. El proceso está maduro y D-Cit es clave
Las dificultades en la síntesis de cetrorelix son principalmente: múltiples aminoácidos tipo D-(D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), y la cadena lateral (grupo urea) de D-Cit no está estabilizada por ácidos fuertes. La estrategia que utilizamos:

• Síntesis-en fase sólida: estrategia Fmoc, acoplamiento de aminoácidos tipo D-durante períodos de tiempo prolongados, doble acoplamiento si es necesario.
• D-Protección cítrica: evite condiciones de escisión con ácidos fuertes al elegir grupos protectores de cadenas laterales-para evitar la degradación del grupo urea. Usamos Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH o un grupo protector similar, que tiene buena estabilidad durante la escisión de TFA.
• Purificación: se realizó una HPLC de varios-pasos para separar los isómeros diferenciales, los péptidos faltantes y los productos de degradación de D-Cit.
• Datos de validación del proceso: La pureza se estabilizó al 99,0 % o más en lotes sucesivos, con isomería diferencial.<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Control de calidad, con énfasis en isomería diferencial y estabilidad D-Cit
Cada lote se libera para realizar pruebas de acuerdo con cGMP, cubriendo los requisitos de USP/EP, mientras prestamos especial atención a:

• Pureza: HPLC mayor o igual al 99,0%, lote real 99,2%-99,5%.
• Isomería diferencial: los aminoácidos tipo D-pueden ser racémicos. Los separamos en una columna quiral patentada con un control de<0.10%.
• D-Impurezas de degradación de citrulina: por ejemplo, productos de desaminación o ciclación de la cadena lateral de citrulina. Controlado en<0.15%.
• Péptidos faltantes: sitios faltantes comunes con controles, péptidos faltantes totales<0.5%.
• Impurezas oxidantes: ¿tirosina, triptófano en secuencia? Cetrorelix no tiene triptófano, pero la tirosina puede oxidarse, control<0.10%.
• Endotoxina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La estabilidad se realiza tanto a largo plazo como de forma acelerada, lo que admite un período de repetición de pruebas de 24 a 36 meses. Los métodos están validados.

3. Completamente documentado y archivado en DMF.

• La información de los informes se puede utilizar directamente: informe de desarrollo de procesos (incluida la estrategia de protección de D-Cit), programa e informe de validación de procesos, validación de métodos analíticos, datos de estabilidad, perfiles de impurezas (isómeros diferenciales, productos de degradación de D-Cit, etc.), confirmación estructural (RMN, EM, IR) y registros de producción por lotes. Coopere con las auditorías-del sitio.

DMF se presentó ante la FDA de EE. UU. y está autorizado para su uso en China, EE. UU. y Europa.

4. Cadena de suministro, almacenamiento de materiales especiales.

• Cetrorelix utiliza varios aminoácidos especiales: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, y solo hay unos pocos proveedores de estos materiales, por lo que hemos creado un stock de seguridad por adelantado y los hemos comprado a dos fuentes.

• Instalaciones de fabricación de 10 acres, estándares cGMP, cumplimiento de FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Planta de síntesis: síntesis automatizada en fase sólida, 100 kg de capacidad
• Taller de purificación: múltiples conjuntos de HPLC preparativa
• Taller de liofilización-: 30 metros cuadrados +, liofilizadora-industrial
• Área limpia: ISO clase 7/8
• Laboratorio de control de calidad: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, columnas quirales
• Sistema de Calidad: Control de Cambios, Gestión de Desviaciones, CAPA, Auditoría de Proveedores, Revisión Anual de Calidad. Cooperó con auditorías in situ de FDA, EMA y NMPA.

Empresas farmacéuticas nacionales, evaluación de la consistencia de la inyección de polvo liofilizado de cetrorelix: las materias primas utilizadas anteriormente fluctuaron mucho en isomería diferencial. Proporcionamos tres lotes de validación y la isomerización diferencial se estabilizó por debajo del 0,07%. También proporcionamos el producto de control de la impureza de degradación de D-Cit y la confirmación de la estructura. Pasaron la evaluación con éxito y ahora compran de manera constante todos los meses.

Cetrorelix es un fármaco de uso habitual en reproducción asistida, con una estructura compleja, y la estabilidad de D-Cit es la clave. Hemos acumulado mucha experiencia en este tipo de productos, con proceso estable, control fino de impurezas y documentos completos. Si está desarrollando preparaciones de Cetrorelix y necesita API, no dude en contactarnos.