Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Producción de cGMP de acetato de Ganirelix|API antagonista de GnRH|Ciencia-péptido

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista de GnRH para estimulación ovárica controlada por reproducción asistida. Science-Peptide proporciona acetato de Ganirelix de acuerdo con el estándar cGMP, con proceso maduro, perfiles de impurezas claros, soporte para declaraciones de China, EE. UU. y Europa, y puede autorizar DMF. Bienvenido a contactarnos.

Ganirelix se utiliza cada vez más en el campo de la reproducción asistida. Las pacientes sometidas a FIV necesitan controlar la estimulación ovárica para prevenir el vaciamiento folicular prematuro. Ganirelix es el "interruptor de precisión" - de acción rápida-, sin "efecto de llamarada" - y está en la misma clase que cetrorelix, otro antagonista de GnRH. Cetrorelix, otro antagonista de GnRH.

 

Está estructurado como un decapéptido con varios aminoácidos no naturales en la secuencia: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (alto en arginina). Estas modificaciones le confieren una alta afinidad por el receptor de GnRH, una vida media-moderada y puede inyectarse por vía subcutánea una vez al día. La forma farmacéutica suele ser una pluma inyectable precargada, que el paciente puede administrar en casa.

 

Ciencia-Peptide lleva más de 20 años trabajando en API de péptidos y nosotros hemos estado trabajando en Ganirelix durante bastantes años. Las dificultades en la síntesis de este péptido radican en la introducción de múltiples aminoácidos tipo D-y L-Har, así como en la separación de impurezas durante la purificación. En la actualidad, tenemos un suministro estable de Ganirelix Acetate API de gramo a kilogramo, se ha presentado el DMF de la FDA y apoyamos la declaración de China, EE. UU. y Europa. En el espectro de impurezas, existen esquemas de control maduros para la isomería diferencial (intercambio D/L), péptidos faltantes e impurezas oxidadas.

¿Ganirelix es un decapéptido cíclico? De hecho, es un decapéptido lineal sin enlaces disulfuro, con una estructura especial: los primeros son aminoácidos tipo D-, y las dos cadenas laterales de lisina en el medio llevan diferentes grupos de acilación (adamantanocarbonilo e isonicotinoilo).

Principales aplicaciones clínicas:

• Estimulación ovárica controlada (COS): se utiliza en ciclos de FIV para suprimir los picos de LH de aparición temprana y prevenir la ovulación folicular temprana. Comience el día 5 o 6 del ciclo de estimulación hasta que se desencadene la ovulación.
• Combinación con FSH: en el régimen de ovulación, Ganirelix antagoniza la GnRH endógena, lo que permite un efecto de FSH más controlado.
• No apto para tratamientos a largo plazo-: vida media-corta, adecuado solo para uso a corto-plazo.
• Desde el punto de vista del API, el perfil de impurezas de Ganirelix es bastante especial: debido a los múltiples aminoácidos de tipo D-, la isomería diferencial (por ejemplo, el tipo D- vuelve a ser de tipo L-) es la impureza clave; Además, en los dos sitios de acilación de la cadena lateral-, si la acilación es incompleta o está incorrectamente acilada, se generará una serie de impurezas relacionadas. Hemos dedicado muchos esfuerzos en estas áreas.

1. El proceso está maduro, con D-aminoácidos y diacilación en el núcleo.
Las dificultades en la síntesis de Ganirelix radican en el hecho de que múltiples aminoácidos de tipo D-no se acoplan tan eficientemente como los de tipo L-, y las dos cadenas laterales de lisina deben unirse a diferentes grupos de acilación (ácido adamantanocarboxílico y ácido isonicotínico), respectivamente. Utilizamos la siguiente estrategia:

• Síntesis-en fase sólida: estrategia Fmoc, acoplamiento de aminoácidos tipo D-durante períodos de tiempo prolongados, doble acoplamiento si es necesario.
• Protección ortogonal: las dos lisinas se desprotegieron con diferentes grupos protectores (p. ej., Mtt y Dde), y los dos grupos acilo se conectaron secuencialmente después de la desprotección para evitar-reacción cruzada.
• Purificación: Se realizó una HPLC preparativa de múltiples pasos para separar limpiamente los isómeros diferenciales, los péptidos faltantes y los productos monoacilados (solo se unió un grupo acilo).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, y la isomerización diferencial fue<0.10% in several successive batches.

2. Control de calidad, con énfasis en isómeros diferenciales e impurezas monoaciladas.
Cada lote se libera para realizar pruebas de acuerdo con cGMP, cubriendo los requisitos de USP/EP, mientras prestamos especial atención a:

• Pureza: HPLC mayor o igual al 99,0%, lote real 99,2%-99,5%.
• Isomería diferencial: los aminoácidos de tipo D-pueden racemizarse a tipo L-. Los separamos en una columna quiral patentada con un control de<0.10%.
• Impurezas monoaciladas: intermedios con solo adamantanocarbonilo o solo isonicotinoilo unidos. Controlado a<0.15%.
• Péptidos faltantes: sitios faltantes comunes con controles, péptidos faltantes totales<0.5%.
• Impurezas oxidantes: ¿tirosina, triptófano en secuencia? No hay triptófano en Ganirelix, pero la tirosina puede oxidarse, control<0.10%.
• Endotoxina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La estabilidad se realiza tanto a largo plazo como de forma acelerada, lo que admite un período de repetición de pruebas de 24 a 36 meses. Los métodos están validados.

3. Completamente documentado y archivado en DMF.

• La información de los informes se puede utilizar directamente: informe de desarrollo del proceso (incluidos los parámetros clave del paso de diacilación), programa e informe de validación del proceso, validación del método analítico, datos de estabilidad, perfiles de impurezas (isómeros diferenciales, impurezas monoaciladas, etc.), confirmación estructural (RMN, EM, IR) y registros de producción de lotes. Coopere con las-auditorías del sitio.

DMF se presentó ante la FDA de EE. UU. y puede autorizarse su uso en China, EE. UU. y Europa.

4. Cadena de suministro, almacenamiento de materiales especiales.

• Ganirelix utiliza varios aminoácidos especializados: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, así como dos reactivos de acilación. Hay pocos proveedores de estos materiales, por lo que hemos preparado existencias de seguridad con anticipación y las hemos comprado de dos fuentes.

• Instalaciones de fabricación de 10 acres, estándares cGMP, cumplimiento de FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Planta de síntesis: síntesis automatizada en fase sólida, 100 kg de capacidad
• Taller de purificación: múltiples conjuntos de HPLC preparativa
• Taller de liofilización-: 30 metros cuadrados +, liofilizadora-industrial
• Área limpia: ISO clase 7/8
• Laboratorio de control de calidad: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, columnas quirales
• Sistema de Calidad: Control de Cambios, Gestión de Desviaciones, CAPA, Auditoría de Proveedores, Revisión Anual de Calidad. Cooperó con auditorías in situ de FDA, EMA y NMPA.

Evaluación de la consistencia de la inyección de la empresa farmacéutica nacional Ganirelix: las materias primas utilizadas anteriormente tenían grandes fluctuaciones en la isomerización diferencial. Proporcionamos tres lotes de validación y la isomerización diferencial se estabilizó en menos del 0,06%, y también proporcionamos el control y la confirmación de la estructura. Pasaron la evaluación con éxito y ahora compran de manera constante todos los meses.

Compañía farmacéutica europea de genéricos: necesita Ganirelix API para la presentación ante ANDA. Autorizamos a DMF y cooperamos con la auditoría de EMA. El auditor se centró en el control de impurezas monoaciladas - presentamos una estrategia de protección ortogonal y datos de validación de eliminación de purificación. Se pasó la auditoría y la API fue suministrada exclusivamente por nosotros.

Compañía farmacéutica estadounidense: desarrolla una pluma inyectable precargada de Ganirelix, necesita un API de alta pureza y bajo nivel de endotoxinas. Suministramos cuatro lotes seguidos con una pureza del 99,3% al 99,5% y endotoxina.<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix es un fármaco clave en reproducción asistida, con una estructura compleja y altos requisitos de control de impurezas. Hemos acumulado muchos años de experiencia en esta especie, proceso estable y documentación completa. Si está desarrollando preparaciones de Ganirelix y necesita API, no dude en contactarnos.